第一个真正意义上中和新冠病毒的单克隆抗体诞生了！
第一个新冠病毒中和抗体诞生!
从武汉爆发新冠病毒（SARS-CoV-2）至今已经1个多月了，中国已经逐渐控制住了疫情的发展，可是却阻止不了它的全球大流行。没办法，中国交的作业，积累的经验， 有些“学生”就是不给学习啊！现在好了，欧洲足球联赛停了，F1赛事停了，NBA停了，花滑世锦赛停了……甚至奥运会也保不齐要停了，股市也跌停了，大家纷纷担忧会不会引发新一轮的金融危机。
现在只有各种治疗方案和药物能安抚大家了，其中最让人期待的是瑞德西韦（Remdesivir），它本来是用于治疗埃博拉病毒的，但未达到预期目标，目前埃博拉病毒最有效的特效药是单克隆抗体mAb114，把埃博拉病毒的死亡率从67%降至11%（点这里查看mAb114发现过程和作用机理）。那同样中和抗体可以用来应对新冠病毒，陈老湿始终在关注这方面的进展，就在今天，新冠病毒的真正意义上的中和抗体出现了！
今天公布的BioRxiv一篇文章
来自于荷兰乌得勒支大学的研究人员，
他们获得了一株不仅针对新冠病毒有效，
还可以潜在针对所有冠状病毒的
全人源单克隆抗体。
亮点太多了，让陈老师一一道来：
全人源单克隆抗体
01
本文采用的是H2L2全人源小鼠平台，免疫小鼠后可产生具有两条全人源重链和轻链的单克隆抗体，和人的抗体没有区别，从而减少了人源化等过程，缩短了药物研发周期。目前中国企业和铂医药的子公司Harbour Antibodies拥有这项技术专利，并授权给了一些著名的抗体药研发企业用来开发抗体药物。
针对的是冠状病毒的S1B保守区域
02
新冠病毒虽然全球肆虐，相信几个月后像SARS一样要消亡，说不定哪天又冒出来SARS-3，SARS-4。因此，研发冠状病毒的广谱性抗体药物才是王道。文章用了三种冠状病毒（SARS-CoV，MERS-CoV，HCoV-OC43）的S蛋白免疫小鼠（看清楚，并不是新冠病毒的S蛋白），筛选出了可以同时结合SARS-CoV和新冠病毒S蛋白的S1B结构域（S蛋白的结合ACE受体部分所在结构段）的单克隆抗体（47D11）。一石二鸟！不，原则上这个抗体还可能和作为免疫原的其他冠状病毒S蛋白结合，只是他们没检测，以一敌N，多么牛逼的抗体。
采用ForteBio的AHC（anti-human IgG capture）传感器固化47D11抗体与S蛋白的不同结构域（含S蛋白胞外结构域Secto，以及S1B）动力学检测可见47D11抗体与两种病毒的S1B的亲和力比较接近。
做到了真病毒中和实验
03
真病毒中和实验不仅需要分离培养病毒，而且需要在P3/P4实验室进行，拥有这样的条件的实验室并不多。主要方法是空斑减少中和试验 (PRNT)实验。这个抗体被认为是真正意义上的第一个中和抗体，就是因为做了真病毒中和实验；同时，作者也做了假病毒中和实验，抑制效果是一致的（详见原文）。
真病毒中和实验表明，47D11抗体中和SARS和新冠病毒的IC50分别为0.19 和 0.57 μg/ml。
抗体并没有阻断ACE2与S蛋白的结合
04
文章写到，流式细胞术实验表明，47D11抗体并不能阻断S蛋白和ACE2的结合。虽然47D11结合S1B结构域，但是S1B分为受体结合部分（core domain）和不与受体结合的部分(subdomain)，47D11可能结合的是S1B subdomain的在冠状病毒中更保守的部分。
黄色是S1B的core domain，蓝色是S1B的subdomain部分，而47D11可能结合的是蓝色部分。
作者猜测，S1B subdomain作为更保守的区域，参与病毒进入宿主细胞的过程。虽然47D11不能阻断病毒与ACE2的结合，但是却结合S1B subdomain后能够阻断病毒S蛋白与细胞的融合，从而起到中和病毒的作用。虽然47D11中和病毒的机制还有待进一步研究，但是，这就是目前世界上第一个真正意义上中和新冠病毒的全人源单克隆抗体，并且还可以针对其他的冠状病毒。可以说，这不仅对新冠病毒的诊断检查有积极意义，而且为新冠肺炎的治疗提供了清晰的前景。
还记得1月28日，复旦大学应天雷组的文章中从SARS-CoV病人的中和抗体中筛选了一株抗体，可以与新冠病毒的S蛋白结合，也同样不能阻断ACE2受体与病毒S蛋白的结合。只是因为时间紧张，没有获得病毒中和数据。
这篇文章提示我们在病毒中和抗体的研发中，中和抗体的结合表位存在更多的可能性，即使不能阻断ACE2受体与病毒的结合，但是仍旧有可能结合在病毒S蛋白的其他表位阻断病毒入侵细胞。应该针对于S蛋白保守结构域的广谱性中和抗体进行全面深入的分析和研究。
ForteBio与大家一起加油！
Stay Strong!
参考文章：
A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection.
https://doi.org/10.1101/2020.03.11.987958 doi: bioRxiv preprint